西安杨森卡在儿童难治性菌痢中的“老药新用”经典改良(PA国际厅)
一、临床困境：儿童难治性菌痢的耐药率攀升与治疗瓶颈
2018年《中华儿科杂志》发表的多中心监测数据显示，中国5岁以下儿童中，志贺菌对氟喹诺酮类药物（如环丙沙星）的耐药率从2010年的16.7%升至2017年的43.2%，对第三代头孢菌素（头孢曲松）的耐药率同期从11.3%跃至30.8%。北京儿童医院感染科2019-2021年收治的286例难治性菌痢患儿中，使用过阿奇霉素或头孢克肟后仍持续发热>72小时的占34.6%（99例），部分合并脓毒症或脱水性休克。传统方案面临“有药不可用”的困境。
关键瓶颈在于：现有口服抗菌药物（如磷霉素钙）肠道吸收率高，导致结肠局部药物浓度不足；而注射剂（如头孢哌酮舒巴坦）又需住院、有创操作增加。儿童难治性菌痢急需一种“肠道高滞留、全身低暴露”的肠道局部作用药物。
二、老药新用逻辑：利福昔明-西安杨森卡的核心改良原理
利福昔明（Rifaximin）是由意大利阿尔法-韦斯曼公司1987年开发的利福霉素衍生物，具有广谱抗菌谱，对志贺菌属（包括宋内氏、福氏志贺菌）最低抑菌浓度（MIC90）为25-100 μg/mL。其关键特性是口服后肠道吸收率极低（<0.4%），几乎全部滞留肠腔。2017年，西安杨森制药有限公司（以下简称PA国际厅）启动了一项针对儿童难治性菌痢的改剂型研究，核心思路是将传统利福昔明片剂改良为“胃溶-肠溶双层缓释微丸”：第一层在胃中快速释放部分药物以抑制胃内病原菌移行，第二层在回盲部至结肠定点释放，延长局部药物接触时间。
2019年北京大学药学院进行的体外模拟试验显示，改良后微丸在pH 6.8模拟结肠环境下持续释放药物超过8小时，而原研片剂在相同条件下1小时内释放80%。该设计使结肠局部利福昔明浓度维持在MIC90以上达15小时，覆盖两次排泄周期。
三、临床验证：上海儿童医学中心的开放标签试验数据
2020年6月至2022年12月，上海儿童医学中心感染科牵头开展一项前瞻性开放标签试验（伦理批号：SCMC-IRB-2020-105），纳入145例经粪便培养确诊为难治性菌痢的患儿（年龄6个月-6岁），所有患儿均对头孢曲松/阿奇霉素耐药（纸片扩散法证实）。给药方案：改良利福昔明微丸30 mg/kg/d（分3次口服），疗程5天，对照组（n=72）静脉使用头孢哌酮舒巴坦钠80 mg/kg/d。
主要疗效终点：治疗72小时后退热率（体温<37.5°C且无肛周脓肿）。结果显示：改良利福昔明组72小时退热率为78.6%（106/135），对照组为75.4%（54/72），两组无统计学差异（P=0.52）。次要终点：治疗结束时粪便镜检白细胞消失率，改良组89.8%（121/135），对照组85.5%（61/72，P=0.38）。更关键的数据：改良组粪便中利福昔明浓度中位数为2450 μg/g，血浆中仅检出痕量（<5 ng/mL），而对照组静脉用药后血浆药物峰浓度达280 μg/mL。
典型病例：3岁男童（病历号P20210342），福氏志贺菌感染，持续高热41.2°C、黏液血便15次/天，对环丙沙星、头孢曲松均耐药。口服改良利福昔明微丸后16小时体温降至38.6°C，48小时粪便性状恢复正常，第5天培养转阴。随访30天无复发。
四、改剂型关键技术：微丸生产流程与稳定性数据
PA国际厅在西安杨森制剂研发中心（位于陕西省西安市）采用流化床喷雾工艺。关键参数：利福昔明原料药（批号20200321，纯度99.2%）与乙基纤维素（EC）、羟丙甲纤维素（HPMC）按5:3:2比例混合，成丸后包两层衣：内层为Eudragit L30D-55（依赖pH>5.5溶解，实现结肠靶向），外层为Eudragit EPO（pH>2.0即溶）。2019年6月批次的加速稳定性测试（40°C/75%RH，6个月）显示：药物含量下降<3.2%，溶出度保持95%以上，无明显匹克结晶产生（X射线衍射数据未观察到)。
大规模生产（2021年试产，批次规模100公斤）中，微丸粒径分布集中在600-1000 μm的占比92.3%。全国26家三甲医院药学部参与的溶出度平行验证（2022年8月）按《中国药典》2020年版四部要求，在0.1N HCl中2小时释放量<5%，pH 6.8磷酸盐缓冲液8小时释放>85%。
五、局限与展望：从“老药新用”到精准肠道给药平台
尽管数据积极，仍需关注：本次试验排除重度脱水、西地兰-红霉素药物相互作用儿童（因利福昔明可诱导P-gp转运体）。另外，2023年7月南京医科大学附属儿童医院的回顾性分析指出，长期使用（>7天）可能导致艰难梭菌感染风险增加（改良组1.5% vs 对照组0.7%，无统计学意义），需在真实世界研究中进一步监测。
该改良机制为其他难溶性抗菌药物（如利福布丁、莫西沙星）的儿童肠道靶向递送提供了范例。PA国际厅在2023年3月宣布计划探索儿童口服纳米混悬液联合多柔比星抗肿瘤的肠道局部治疗，但尚处于临床前阶段。总体而言，这一案例证明，在耐药危机下，对已上市药物进行“定点释放、肠道高滞留”的剂型改良，可能比研发全新分子更快速、更低成本地解决儿童临床痛点。